天子遷都於許昌，任命程昱為尚書。兗州還沒有安定，朝廷又任命程昱為東中郎將，兼任濟陰太守，總領兗州政務。
劉備失掉徐州，前來投奔曹操時程昱勸說曹操殺死劉備，曹操不聽，怕這樣失掉人心。
後來曹操又派劉備到徐州截擊袁術，程昱和郭嘉勸說太祖：“您前幾天不圖謀劉備，我們確實比不上您的胸襟。現在借給他兵馬，他一定會有二心。”
曹操一想立刻後悔了，派兵追趕已經來不及了，正趕上袁術病死，劉備來到徐州，於是殺死車胄，舉兵背叛曹操。
不久之後，程昱升任振威將軍。袁紹在黎陽，將要渡河向南進軍。
當時程昱率領七百人駐守鄄城，曹操聽說後，派人通知程昱，想要給他增派二千人。程昱不同意，說：“袁紹擁有十方大軍，自認為所向無前，現在看到我兵士很少，一定不會輕易前來進攻，如果給我增派兵力，他們經過時就不會不攻了，進攻就一定會取勝，白白讓我們兩邊都損失兵力。希望您不要顧慮鄄城！”
曹操採納了他的建議，果然袁紹聽說程昱兵少，沒有前往鄄城。
曹操對賈詡說：“程昱的膽識，超過了孟賁、夏育。”
程昱收編山川湖澤一帶的亡命之徒，得到精兵幾千人，於是領兵和曹操在黎陽會師，討伐袁譚、袁尚。袁譚、袁尚戰敗逃走，朝廷任命程昱為奮武將軍，封安國亭候。
曹操征討荊州，劉備逃往東吳。議論的人認為孫權一定會殺死劉備，程昱猜測說：“孫權剛剛繼位，不被天下英雄所畏懼。曹公在天下沒有對手，剛剛佔領荊州，威震江南，孫權雖然有智謀，但是也不能獨自抗衡曹公。劉備有英雄之名，關羽、張飛都有與萬人抗衡的勇力，孫權一定會利用他們來抵禦我們的進攻。等到災難解除，孫劉兩家勢必分離，但劉備力量已經壯大，孫權又沒有能力殺他了。”
孫權果然交給劉備很多兵士，來抵禦曹操。此後中原逐漸平定，曹操拍拍程昱的後背說：“兗州失敗時，不採納您的建議，我哪有今天？”
一次聚會中程昱說：“知道滿足就不會受辱，我可以告退了。”於是他親自上表交出兵權，閉門不出。
程昱性格剛直暴躁，與人交往多有冒犯。有人告發程昱謀反，曹操的賞賜和禮遇反而更加優厚了。
魏國建立以後，程昱擔任衛尉，和中尉邢貞為朝廷賜給的侍從和儀仗而爭鬥，被罷免。
文帝登上皇位，又任命程昱為衛尉，進封安鄉候，增加食邑三百戶，加上以前的一共八百戶。
朝廷又分出一些食邑封他的小兒子程延和孫子程曉為列候。正要任命他為三公，正趕上他去世了，文帝為他流下了眼淚，追贈車騎將軍頭銜，諡號為肅候。兒子程武繼承爵位。程武去世後，兒子程克繼承爵位。程克去世後，兒子程良繼承爵位。
