作為歷史上最重要的跨洲際戰爭之一，亞歷山大東征極大地改變了東地中海和中亞文明的面貌。
亞歷山大平定希臘，渴望向東征伐，掠奪波斯的財富，是其東征重要的歷史背景。在鎮壓希臘的反對勢力時，亞歷山大不僅鍛鍊了他的軍事才能，而且在作戰中也意識到轉移希臘內部矛盾需要對外擴張。
公元前336年，馬其頓國王腓力二世被刺客所殺，其子亞歷山大於弱冠之年繼承王位。這位年輕的王子繼承了一個內憂外患的國家。
他的民族馬其頓人常年被希臘城邦視為外邦的野蠻人，雖然他父親在位時，征服了希臘諸城邦，但他們無時無刻不打算驅逐這群“蠻族”。
而在外部，強大的波斯帝國也將新崛起的馬其頓視為潛在的威脅，一直在煽動希臘城邦反抗馬其頓的統治。
面對這樣的局面，亞歷山大選擇了將內部的矛盾轉移，指責父親被刺是波斯國王大流士三世所指使，並以此為藉口準備向人口、國土皆十數倍於自已的波斯帝國發動進攻。
但在出徵波斯前，亞歷山大還需平定境內蠢蠢欲動的希臘諸城邦。亞歷山大首先帶兵擊敗了馬其頓西部和北部的蠻族入侵，令這些試圖趁虛而入的蠻族知道，年輕的國王軍事能力要更勝其父一籌。
之後，亞歷山大又血腥地鎮壓了試圖反抗馬其頓統治的底比斯，把這個城邦徹底搗毀，令希臘諸城邦臣服於他的雷霆手段。
接下來，亞歷山大命令希臘諸城邦派出優秀的將領和士兵，隨馬其頓軍隊一起出徵波斯，這些人雖是人質，但也有分享戰利品的權利，加上底比斯在希波戰爭中曾經背叛希臘投靠波斯，希臘諸城邦本就對其不滿。因此在亞歷山大恩威並施的手段下，這些希臘將領很快便忘記了不快，轉而選擇忠實地和馬其頓人一起並肩作戰。
公元前334年，亞歷山大完成了出征波斯的準備，率領3萬步兵，5000騎兵，渡過赫勒斯滂海峽，與一個擁有幾十萬大軍、數千萬人口的龐大帝國展開殊死搏鬥。出發前他將自已的所有財物分發給了士兵，有人問他給自已留下了什麼，他只回答了兩個字，“希望”。
亞歷山大的東征行動分為以下四個方面。
第一，進軍小亞細亞。從公元前334年到前332年，亞歷山大不僅擊敗了希臘的仇敵波斯，還佔領了小亞細亞的大片領土
馬其頓大軍進入波斯後，很快就遭遇了波斯在小亞細亞地區的總督率領的十餘萬大軍。波斯人在格拉尼卡斯河邊列陣，準備在亞歷山大渡河時，半渡而擊。
面對這種局面，亞歷山大兵分兩路，強行渡河，讓波斯人不知該集中兵力圍剿哪一路，之後趁機親率精銳騎兵渡河。
反應過來的波斯人迅速集中了重騎兵，對亞歷山大的部隊實施圍剿，但馬其頓軍隊憑藉更勝一籌的戰鬥力，反過來擊敗了波斯騎兵，陣斬多位波斯大將，一舉擊敗波斯人，取得了進入波斯後的第一場大捷，也殲滅了波斯人在小亞細亞地區全部的機動兵力。
之後，亞歷山大用了一年的時間控制了小亞細亞半島，期間由於軍費不足，亞歷山大一度解散了自已的海軍，波斯王大流士三世原本打算派自已手下的希臘僱傭兵將領門農渡海攻擊馬其頓後方，但由於門農意外病逝，而波斯本土又沒有能統領海軍的人才，因此這個計劃無疾而終，讓亞歷山大躲過了一次致命的危機。
第二，進軍兩河流域。在征服小亞細亞後，亞歷山大繼續向波斯進攻，一直打到兩河流域，波斯帝國最終覆滅。
公元前333年，在征服小亞細亞之後，亞歷山大沿海岸向兩河流域進軍，準備進攻波斯帝國的心臟。但軍人出身、精通兵法的波斯王大流士三世出奇兵，從阿曼山口繞至馬其頓大軍後方，切斷了馬其頓大軍的後勤線。此時馬其頓大軍向前是波斯堅固的堡壘安條克，向東是延綿的群山，向西是浩瀚的大海，身後則是波斯王的十餘萬大軍，可謂是上天無路，下地無門。
但亞歷山大臨危不亂，帶兵折返，在伊蘇斯和人數兩倍於自已的波斯大軍決戰。
由於波斯王認為湍急的河水可以保護自已的北線，因此此處的兵力較為薄弱，但他沒有想到的是，亞歷山大會敢於打破騎兵不可貿然渡河的常規思維，大膽地率領騎兵涉水渡河，一舉擊敗波斯北線，之後一路席捲波斯中路，令波斯全軍潰敗。
在伊蘇斯之戰殲滅波斯主力之後，亞歷山大沿著東地中海海岸線南下，收復波斯的沿海地區，打算徹底斷絕波斯從海路威脅馬其頓後方的後顧之憂。在提爾城下，亞歷山大遭遇頑強抵抗，用了7個月的時間，水陸並進，才終於用希臘先進的攻城器械攻克這座幾乎不可能被攻克的城市。
之後亞歷山大繼續南進。埃及一箭未發，主動投降，至此波斯帝國失去了其全部的港口，再也無法威脅馬其頓本土。
在征服埃及後，亞歷山大率軍向巴比倫進軍，而大流士三世也利用這一段時間集中了帝國的精銳。雙方在高加米拉展開決戰，史稱高加米拉戰役。雖然波斯軍隊人數至少是馬其頓人的兩倍，但憑藉精湛的指揮藝術，亞歷山大將波斯中軍的騎兵引開，令波斯軍隊中門大開，之後亞歷山大大膽地突襲了波斯中軍，將波斯軍隊一舉擊潰，摧毀了波斯的大軍。之後亞歷山大順利進入巴比倫。
第三，征服中亞。亞歷山大在中亞征戰兩年有餘，征服了多個政權和民族，雖然當地居民曾經起義反抗亞歷山大的統治，但也都被鎮壓下去。
在征服兩河流域之後，亞歷山大沒有急於追擊逃亡到埃克巴塔納的大流士三世，而是轉而向南部的伊朗高原進軍，打算攻克波斯帝國的龍興之地，切斷大流士三世最後的經濟來源，途中在波斯門隘口遭到頑強抵抗，亞歷山大的先鋒部隊被波斯人擊敗。雖然之後亞歷山大透過山路迂迴攻克了此地，但這依然是其軍事生涯中最大的一次失敗。攻克波斯門後，亞歷山大成功征服了波斯波利斯，佔據了波斯帝國的龍興之地。
亞歷山大攻克波斯波利斯後，立刻北上追擊大流士，自知不敵的大流士只能不斷向東逃亡，最終被手下背叛殺死。在同一年，亞歷山大擊敗了謀殺大流士三世的主謀貝蘇斯，將馬其頓的領土延伸到了中亞地區。
之後馬其頓人與中亞各民族進行了兩年的戰鬥。最終，無論是生長於草原之上，弓馬嫻熟、來去如風的斯基泰遊牧騎兵，還是善於山地遊擊、鬥志頑強的阿富汗山民，都被馬其頓人所擊敗。
第四，入侵印度。亞歷山大對印度的入侵雖然極大地擴充套件了帝國的領土，但東征已經無法繼續下去。
公元前326年，亞歷山大從今阿富汗出發，向南進攻南亞次大陸，與今旁遮普地區的波魯斯王國在海達斯佩河對峙，亞歷山大多次在不同河段佯攻，令印度軍隊疲於奔命，待印度軍隊防禦鬆懈後，亞歷山大渡河一舉擊敗印度軍隊。由於軍隊厭戰情緒高漲，亞歷山大打敗波魯斯王國後停止東進，於前324年春返抵巴比倫，亞歷山大東征就此結束。
一年後亞歷山大因病離世，但其開創的希臘化時代卻深刻影響了近東之後數百年的歷史：希臘的文化藝術和語言向東方傳播，影響了包括埃及，西亞，中亞乃至西域的廣大領土，通用希臘語成為了當時的國際通用語。在羅馬帝國崛起前，近東的廣大土地，都被亞歷山大手下將領建立的繼業者國家統治。
