儘管亞歷山大的東方征服運動最終衰落,但其民眾和駐軍卻留下了深遠的影響,特別是在巴克特里亞地區,僅此地就保留了13000人的希臘軍隊。亞歷山大去世後,其繼承者塞琉古一世尼卡託(前358一前281)招募了數千來自希臘本土的殖民者,這成為古代歷史上最偉大的和平移民之一。

這些新來的希臘殖民者不僅鞏固了亞歷山大建立的城池,還在這片土地上創造了新的城市,將希臘文化傳播到印度和中亞。然而,在公元前303年,塞琉古一世與印度孔雀王朝的締造者旃陀羅笈多·摩揭陀的戰爭中失敗後,被迫割讓了興都庫什山南部的大部分土地,但保留了巴克特里亞地區。

此後,兩大強國之間的外交、貿易和文化交流持續發展,使新的城市文明在阿富汗北方蓬勃發展。 然而,當來自北方的帕提亞人重新建立了獨立的波斯國時,巴克特里亞地區很快脫離了塞琉古的統治。公元前250年以後,在狄奧多圖斯二世的領導下,希臘一巴克特里亞人最終獲得了完全的獨立。

他們的帝國控制了興都庫什山以北的全部阿富汗和中亞的廣闊地區,甚至延伸到了中國漢朝的邊界,成為當地的希臘士兵描述的一個令人驚歎的地區。 中國與希臘之間的接觸被中國朝廷適時地記錄下來。希臘化城市的傳說,表現了一種文明的生活方式和對中國藝術的喜愛,成為中國與其他文明世界之間最初的正式接觸。同時,“絲綢之路”在公元前2世紀開始走向輝煌,為阿富汗的中間商提供了長達1700多年的商業利潤,成為一個文化交流的管道。

在阿富汗北部的阿伊·哈努姆(Ai-Khanoum)考古遺址的發掘中,科學家發現了一個令人印象深刻的希臘化城市,包括劇場、體育場、宙斯神廟以及大量的希臘文碑銘。這個城市很可能是亞歷山大親自建立的城池之一。然而,這個寶貴的城址在塔利班當局的摧毀下失去,但留下的遺物仍足以支援許多有成效的考古工作。 希臘—巴克特里亞的統治,無論是透過一箇中央政府還是一系列地方王朝,最終延伸到印度洋,與在這裡繼續的“絲綢之路”貿易形成了希臘化的埃及。

在公元前180年,希臘—巴克特里亞國王德米特里一世領軍越過山脈南下侵入印度。在接下來的兩個世紀裡,印度北部大部分地區都被印度—希臘國王統治,其中許多人,如備受尊敬的米南德,成為佛教徒。事實上,佛教在東方希臘地區文明中發揮著重要作用,達到其巔峰時期(公元前150年),佛教在從恆河到鹹海的廣大地區產生了深遠的影響。

然而,希臘—巴克特里亞王國在公元前125年左右滅亡,面對來自北方的斯基泰人和印度—伊朗貴霜人的新一輪侵略。南部的統治者約一個世紀後也向這些侵略者屈服。在這一時期,希臘語最終在阿富汗消失,可能從未在當地的鄉下居民中廣泛使用過。希臘殖民者似乎融入了當地人口或者逐漸消失。 然而,在喀布林東北的努里斯坦地區的隔絕河谷中,有一群被稱為“卡菲爾”的居民,他們在1895年皈依伊斯蘭教之前被當地人稱為異教徒。有歐洲人推測認為,他們可能是亞歷山大的軍團後裔。

本土的傳說以及在神話、音樂和體育等方面與古希臘相似的元素都支援這一觀點。這些“卡菲爾”人的語言屬於印度—伊朗語族的一個古老分支,可能保留了與古希臘人相似的史前印歐特性。然而,後來的民族和宗教侵入使得這些特徵在阿富汗其他地區消失。同樣的侵入也修正了希臘特徵,如今在阿富汗,宙斯神的信仰已經消失,大多數人也不再具備金髮碧眼的特徵(如果在古典時代真的存在的話)。