根據羅馬歷史學家阿利安(Arrian)的記載,阿富汗領土的第一批中東征服者是亞述人(前8世紀),其統治範圍包括伊朗大部分地區,可能延伸至阿富汗南部的坎大哈。然而,亞述人對阿富汗並沒有留下深遠的影響。

緊隨亞述人之後的是米底人,這是與波斯人有聯絡的伊朗北方部落群。在公元前600年之前,米底人依靠騎兵建立了一個帝國,覆蓋了從安納托利亞和高加索地區到中亞地區的廣泛區域。據阿利安所言,合理的假設是他們同時也控制著阿富汗北部和西部地區。

然而,米底人迅速衰落,到公元前550年左右被波斯人征服,波斯人繼續拓展,創造了迄今為止我們所知的最大的政治實體。 西方傳統的歷史常常從古代肥沃的新月地帶開始,然後關注希臘,站在西方人的視角看待波斯帝國。居魯士大帝在伊朗高原上建立帝國,征服了西方的巴比倫,並允許《聖經舊約》中提到的猶太人流亡者返回耶路撒冷。然而,他的帝國的一半領土位於蘇薩城以東,包括阿富汗北部的巴克特利亞、西部的阿里亞、南部的阿拉霍西亞和東部的犍陀羅等地。

這些領土在波斯的歷史和文學作品中得到了記錄。 阿契美尼德帝國的成功,使波斯人的政治、宗教和文化遺產在有史以來的阿富汗大部分地區都有所覆蓋。達里語,作為波斯語的一種,比伊朗的方言更接近於波斯的標準語,是阿富汗的官方語言之一,有50%的阿富汗人講達里語的方言。在現代,達里語仍然是宮廷語言,即使宮廷是在說普什圖語的長老和君王的領導之下。

居魯士大帝為確保阿富汗領土的安全至少進行過兩次行動。其中一次行動中,他穿越了西南部的沙漠區,橫穿阿富汗南部,一直到貝格拉姆(今天喀布林附近),修建了名為卡皮薩(Kapisa)的衛戍城。他還與烏滸水(阿姆河)北邊的斯基泰人部落作戰,並在那裡修建了幾個城市。

他最後一次、也是最重要的一次戰鬥是在藥殺水(錫爾河)附近。 居魯士是波斯帝國的締造者,而大流士一世則是其鞏固者。作為帕提亞(橫跨今伊朗和阿富汗邊境地區)的總督,大流士透過一場血腥政變奪得帝國皇冠,並致力於帝國的疆土拓展。然而,他最為重要的遺產之一是官僚政治體系。大流士重新組織王國為20個省份,由督軍和皇家巡閱使監視下的波斯總督進行管理。

軍隊也按照合理的原則重新構建,以保護交通線路的安全,確保從各地穩定地徵集賦稅。波斯語首次以文字書寫,最初是使用楔形符號表達,後來演變成使用字母書寫,而亞拉姆語成為政府的官方語言。這一體系將阿富汗緊密地納入了廣闊的文明世界。

阿富汗的大部分古代歷史之所以為人所知,要感謝希臘(以及基於希臘的羅馬)的歷史學家,他們主要依賴第一手的記載。阿契美尼德王朝的皇帝僱傭了許多擁有軍事和其他技能的希臘人,還將希臘殖民者安插到邊界地區以幫助波斯人守衛邊疆。因此,阿富汗的第一批希臘居民比亞歷山大大帝還要早一或兩個世紀。然而,無論他們有什麼軍事技能,他們也不能長時間守住帝國南部和興都庫什山東部的總督轄區。 公元前5世紀的希臘歷史學家希羅多德是第一個詳細記載阿富汗歷史的人。

他在史書中描述了阿富汗東部尚武好戰的帕克蒂亞(Paktuyke)部落,有人認為這就是今天阿富汗最大的民族普什圖人。這些人的服飾和武器,希羅多德寫道,與北部的巴克特利亞人很相似。最終,這些部落被大流士在印度行動中征服,被迫每年向大流士納貢170個金幣。 在新石器時代和雅利安人遷徙期間,阿富汗一直扮演著文化中間人或文化中轉站的角色。然而,阿富汗在這一角色上的表現變得更為強烈,特別是在馬其頓國的亞歷山大(亞歷山大大帝)的統治下。

這位尚武的帝王,或以其名義講話的辯護者,解釋其血腥的征服為傳播希臘價值觀或整合東西方最優秀文明的運動。無論其動機如何,他確實在東方留下了一個持久的影響,儘管這種影響發生的方式超出了他的預見。 在後來的阿契美尼德國王時期,對阿富汗總督轄區的控制不再牢固,而來自巴克特利亞(阿富汗北部)的武士奮起協助大流士三世(前380一前330)應對馬其頓人的威脅。然而,在公元前331年,巴克特利亞人的騎兵在總督柏薩斯(Bessus)的領導下在伊拉克北部的高加米拉戰役中,雖然勇敢戰鬥但最終不能阻止波斯帝國的命運潰敗。亞歷山大很快掌握了這個古老的巴比倫,焚燬了波斯的神聖都城波斯波利斯,追擊大流士三世至裡海地區,最終在那裡大流士被柏薩斯和另外兩個背叛的總督殺害。

阿富汗人對亞歷山大要比其他話題更為熟悉,因為他在這裡度過了他生命中的4年。他在這裡戰鬥,修建城池,並娶了巴克特利亞的公主羅克薩娜。阿富汗至今流傳著許多關於亞歷山大的民間故事,證明亞歷山大在這個國家留下了深刻的印記。 在公元前330年,亞歷山大進入阿富汗,旨在完成對整個波斯世界的征服和為大流士的謀殺復仇。然而,當地部落和總督的抵抗比西方更為狡猾,反抗更為強烈。亞歷山大在今天的赫拉特附近修建了亞歷山大·阿里安那(Alexandria Arion),隨後征服者向南進軍到錫斯坦地區,向東征服到坎大哈地區,在那裡修建了亞歷山大·阿拉霍西亞城(Alexandria Arachosia)。

向北攻佔喀布林河谷,建立了亞歷山大·德庫卡蘇姆城(Alexandria ad Caucasum)。在兩年的中亞征戰後,他返回,重建巴爾赫城,並將其作為又一個希臘-亞歷山大城,然後越過興都庫什山,在印度河流域留下了他的足跡。在印度的比亞斯河,他那疲憊但勝利的軍隊最終迫使他返回。