貴霜帝國衰落後,大部分領土被新建立的波斯薩珊王朝所侵奪。在公元224年,薩珊王朝的締造者阿爾達希爾一世(在位224一約241年)推翻了帕提亞人的統治。在波斯南部本土部落的支援下,他決定抵制帕提亞人的入侵,並恢復古老的阿契美尼德政權的榮耀。他成功地重新納入阿富汗的西部和南部,然而,這並非歷史上的最後一次。

在印度北部,貴霜帝國繼續存在,儘管在那裡的領土也在不斷喪失中。這次,他們受到印度本土的笈多王朝統治者的侵奪。小貴霜國也在阿富汗的部分土地上繼續存在,有時作為薩珊王朝統治下的總督轄地。

儘管佛教在阿富汗和印度北部繼續實踐和繁榮,但由於舊有印度—伊朗式信仰(瑣羅亞斯德教和印度教)的衝擊,以及後來匈奴人的破壞性侵略,佛教在穆斯林征服前後逐漸式微,不再是阿富汗的重要力量。

現象中我們所熟知的是遊牧部落對近東定居地區的連續不斷入侵。新來的民族通常會留下來,並最終被整合成混合文化。然而,阿富汗和印度北部在5世紀中葉面臨更為嚴峻的野蠻民族挑戰,即白匈奴。白匈奴可能源自蒙古地區,與後來威脅歐洲和中東的匈奴人和阿瓦爾人有一定的族群聯絡。據傳說,白匈奴人以其兇猛的、殘酷而有效的戰鬥方式,以及猙獰可怕的外貌給當地居民留下深刻印象。他們甚至在狡猾地停止這種墮落行為之前,征服並屠殺城市的居民,以及禁止宗教機構。

在薩珊與突厥和親後,二者關係走向了頂峰,從563年始起,薩珊從西向東進攻嚈噠,而室點密也帶著他的十萬眾自東邊攻擊著嚈噠,成兩面夾擊之勢。身處其中的嚈噠外無援兵,內部也沒能夠形成統一的整體,薩珊和波斯的聯合打滅了嚈噠的有生力量。公元567年後,嚈噠已然不存於世,它的領土也被薩珊和突厥瓜分殆盡。烏滸河(阿姆河)成為了薩珊同突厥的“楚河漢界”。

薩珊與突厥聯合滅嚈噠並瓜分嚈噠領土,雙方直接接壤,面對來自東西方商貿帶來的利益雙方都想獨享,於是原本良好的關係破裂,薩珊拒絕同突厥互市。

阿富汗地區長期被捲入薩珊與突厥對嚈噠的戰爭中,致使其被直接瓜分,阿富汗地區的人民一直經受戰火,無法形成一個統一的政府,無法維護自身的利益,對於當地產生了難以磨滅的傷害。

在穆斯林征服之前的一個多世紀裡,阿富汗成為重建後的薩珊朝波斯帝國的穩定組成部分,其北部由匈奴總督管理,南部由貴霜總督管理。而在東方,印度的笈多王朝統治著南亞次大陸。經過一千年的外來侵略和文化變遷後,這個地區再次被放置於不可挑戰的印度—伊朗統治者們的掌控之下,這些統治者通常以印度河河谷的西側邊緣為界。