西班牙人無意中也將舊世界的各種疾病帶到了智利。麻疹、天花和流感病毒襲擊了對歐洲疾病沒有免疫力的人們
委託監護主們抱怨幹活的人相繼死亡，因此他們需要補充勞動力。人口研究表明，西班牙人進行征服活動的50年間，前哥倫布時期的智利人口減少了40%以上，此後直至18世紀之前，人口數一直穩定在這一水平，進入18世紀才開始稍有增長。比較而言，墨西哥、秘魯和北美土著人口的減少量要大得多。學者們至今也不清楚戰爭不斷造成傷亡，而馬普切人口數卻沒有像上述土著人口那樣大幅減少的原因。
非馬普切人口在逐漸增加。1600年，西班牙人為1萬；下一世紀緩慢增長至2.5萬。還大量增加了梅斯蒂索人、穆拉託人和黑人。1600年人口總數大約4萬，1700年到了10萬。
這時，與布宜諾斯女利斯和利馬的非洲奴隸貿易已影響了聖地亞哥人口的成分：約14%為穆拉託人、6%為黑人、19%為印第安人、只有4%的梅斯蒂索人、56%為西班牙人。就整個殖民地而言，1700年有不到一半的美洲土著（21.5萬）生活在西班牙人統治下，而其餘的人（23.5萬）則在馬普切人的領地上過著自由自在的生活。
貿易：不斷增加的人口導致了農產品和礦產品出口的增加，轉而又導致了進口品的增加。進口品來自遙遠的地方。絲織品來自中國，而其他各類紡織品、鐵器製品和水銀則來自歐洲一些國家。秘魯和厄瓜多運送的是優質毛料。來自南美的蔗糖、巧克力和馬黛茶（即著名的巴拉圭茶）等熱帶產品也是特別受到喜愛的東西。
法定的貿易路線是從西班牙到智利，起初是從塞維利亞出發，後來改為加的斯。商人們將貨物裝船，在護航艦的護衛下，一年一趟，駛往巴拿馬。
船到巴拿馬後，他們將貨卸下裝馱，由騾隊馱運，穿過巴拿馬地峽，到達太平洋岸再次將貨裝船。這些船通常直接開往秘魯，有時也會在瓜亞基爾停一下。貨物一到利馬，秘魯商人就挑選一些商品到智利的市場出售。他們將商品運至瓦爾帕萊索。
殖民地時期的大部分時間裡，西班牙國王禁止智利透過麥哲倫海峽與西班牙進行直接貿易。他在某種程度上是擔心航道危險，而在更大程度上則是要確保對貨物流通的控制。固定的巴拿馬路線便於稅收與確保商會的貿易壟斷。商會會員向國王支付進口稅、出口稅和銷售稅。
國王則禁止其他人染指殖民地的貿易。這一互惠措施可能使商會會員和國王得到好處,但卻害苦了智利的消費者和生產者。智利人高價進，低價出，從對外貿易中獲利少之又少。這就在很大程度上激勵了那些想避開壟斷制度的人。
17世紀透過拉普拉塔河開闢了一條較為直接而非法的貿易路線。荷蘭和英國的商船在科洛尼亞多薩克拉門託與河對岸的布宜諾斯艾利斯進行走私貿易活動。外國商人走私運進貨物，當地商人將貨物裝上牛車，結隊穿越潘帕大草原。
一些牛車轉而向北前往查爾卡斯（今玻利維亞）各銀礦區，其他牛車向西前往門多薩鎮。巴拉圭的耶穌會士們也每年途經潘帕大草原運送價值30萬比索以上的成百上千袋馬黛茶到位於安策斯山腳下的門多薩。趕騾人在這兒將所有貨物捆上馱畜，趕騾上路，沿一條充滿危險的羊腸小道向上攀登，翻越高達1.25萬英尺的山口，到達智利。
貨物最終運到聖地亞哥時，海關官員對其進行檢查，確定關稅額。頭腦靈活的商人會買通關結、找藉口，使關稅額低於官方的報價。由於法國、英國和美國商人的冒險活動，18世紀裡與歐洲的直接貿易開始活躍。他們的商船駛經麥哲倫海峽，停靠智利岸邊；他們冒著整船貨物被沒收的危險，與智利的代理人聯手免稅卸貨。
對外貿易儘管額度小、週期長，但對智利來說還是極其重要的。殖民地的城區市場不大，莊園主因而需要境外市場出售他們的牛脂、牛皮、穀物和葡萄酒。
此外，由於信貸有限，商人用分期付款的辦法出售進口商品以彌補這一不足。採礦業需要對外貿易，因為需要用進口的鐵製品和水銀挖掘和提煉礦石。具有諷刺意味的是，改善貿易條件和促使莊園主和礦主增加生產的卻是走私貿易的發展。直到18世紀末，境內市場擴充套件了，才與重要的境外市場相競爭。
